2021睡眠医学十大科学进展
导读：睡眠是一种在哺乳动物、鸟类和鱼类等生物中普遍存在的自然休息状态，甚至在无脊椎动物如果蝇中也有这种现象。睡眠的特征包括减少主动的身体运动，对外界刺激反应减弱，增强同化作用（生产细胞结构），以及降低异化作用水平（分解细胞结构）。据世界卫生组织数据显示，全球睡眠障碍率达27%，在中国，成年人失眠发生率高达38.2%，50%的学生存在睡眠不足。即超过了3亿中国人存在睡眠障碍，且更让人吃惊的是该数据仍在逐年上升。睡眠障碍对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题，近些年，睡眠医学发展也突飞猛进，神经科学论坛小编团队为此每年一度年终盘点评选出即将过去的2021年度世界睡眠医学十大科学进展以期促进中国睡眠医学更快的发展。
1. nat commun：沉睡时，我们大脑在想些什么？
人类有三分之一的时间在睡眠中度过。但是，大脑在这么长的时间里做了些什么呢？由于人类还没有找到可以翻译大脑活动的工具，因此，我们目前仍然无法知道大脑在睡眠中到底想了些什么。然而，我们知道睡眠对巩固记忆和情绪管理起着重要作用：当我们睡着后，我们的大脑就会重新激活白天建立的记忆轨迹，帮助我们调节情绪。一项来自瑞士日内瓦大学的科学家们通过人工智能方法解码了睡眠过程中的大脑活动。该研究小组分析了功能性磁共振成像（fmri）和脑电图（eeg）提供的数据后发现，大脑在深度睡眠时的工作就是整理白天处理的数千条信息。事实上，到了晚上，不再接受外界刺激的大脑可以对所有的记忆进行评估，以便只保留最有用的记忆。为了完成以上的工作，大脑会在不同区域之间建立内部对话机制。该研究发现将获得的奖励和特定的信息相关联就会促使大脑形成长期记忆。研究成果发表在2021年7月nat commun杂志上。
研究在比较了清醒时和睡眠阶段的mri扫描结果发现，大脑在深度睡眠期间的激活模式与游戏阶段记录活动方式的非常相似。而且，很明显，大脑通过激活清醒时使用的区域，重新体验了游戏的胜利，而不是游戏的失败。你一入睡，大脑活动就会改变。随着睡眠的深入，志愿者的大脑又开始“思考”这两个游戏，而且，有意思的是，大脑在进入深度睡眠时几乎只考虑自己获胜的游戏。
两天后志愿者们进行了一项记忆测试：一个是识别游戏中的所有面孔，另一个是找到迷宫的起点。同样，和游戏有关的脑区在睡眠中激活的越多，记忆表现就越好。也就是说，当奖赏在睡眠中被自发激活时，与奖赏又关的记忆会更强。这项研究拓展了睡眠中大脑的研究方法，在大脑每天晚上睡眠中所做的不可思议的工作方面开辟了一个新的视角。
信源：sterpenich v, et al. reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. nat commun. 2021 jul 6;12(1):4162. doi: 10.1038/s41467-021-24357-5.
2. science子刊：睡得越少会导致“傻”得越快！
目前研究已表明睡眠中断通过增加诸如β淀粉样蛋白（aβ）之类的疾病相关蛋白在大脑中的积累而提高了阿尔茨海默病（ad）的风险。在一项来自美国贝勒医学院等研究机构的研究发现在ad动物模型中，通过使丘脑网状核（thalamic reticular nucleus, trn）的活动恢复正常来恢复正常睡眠，可以减少aβ斑块在大脑中的积累。这一研究发现表明trn不仅可能在与ad相关的症状中发挥先前未被发现的驱动作用，而且恢复它的正常活动可能是这种严重疾病的一种潜在治疗方法。相关研究结果发表在2021年11月的science translational medicine期刊上。
研究首先确定ad小鼠模型在正常睡眠时间内是否会比没有这种疾病的小鼠更经常醒来。通过使用无线系统记录它们的大脑活动，发现ad小鼠确实比非ad小鼠醒来的次数多50%。此外，ad小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少于正常数量，慢波睡眠是一种深度恢复性睡眠，在这种睡眠中，废物和代谢物从大脑中清除。这是在疾病进展的早期阶段观察到的，在这些ad小鼠出现记忆障碍之前。这一发现对这种人类疾病有重要意义，因为已有研究表明，认知正常人的睡眠片断化和其他睡眠障碍与ad风险增加有关。当ad小鼠变老，长大到大约3到5个月时，它们的睡眠继续受到干扰，它们也出现了记忆障碍。
研究再通过使用化学遗传系统（一种允许人们以化学方式激活特定细胞的技术）激活ad小鼠模型中的trn神经元。研究发现在对trn进行单轮化学遗传激活后，ad小鼠醒来的次数减少，慢波睡眠的时间增加，睡眠的持续改善以及aβ的积累显著减少。
信源：rohan jagirdar, et al. restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces aβ accumulation in mice. science translational medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284.
3. brain：为何一天睡10个小时还是精神不振？
多项研究将睡眠时间短和长与未来的认知障碍联系起来。由于睡眠和ad的风险随着年龄的增长而变化，因此需要进一步了解睡眠和认知之间的关系如何随时间而变化。近期，来自华盛顿大学医学院神经病学系的专家假设认知功能的纵向变化将与总的睡眠时间、非快速眼动睡眠（nrem）和快速眼动睡眠（rem）的时间、睡眠效率和非快速眼动慢波活动有非线性关系，结果发表在2021年9月brain杂志上。
为了验证这一假设，研究人员在100名参与者中监测了4-6个晚上的睡眠-觉醒活动，这些参与者纵向接受了标准化的认知测试、apoe基因分型以及ad生物标志物、csf中总tau和aβ42的测量。
为了评估认知功能，患者在每次临床就诊时都要完成神经心理学测试，包括自由和提示选择性记忆测试、逻辑记忆延迟回忆评估、数字符号替代测试和迷你精神状态检查。在队列中对这四项测试中的每一项进行z型评分，并取其平均值来计算临床前ad的认知综合得分。使用广义加性混合效应模型估计了横断面睡眠参数对纵向认知表现的影响。
结果显示睡眠时间单独就足以影响大脑认知能力的变化——在7-8小时睡眠时长时认知受损风险最低。由认知综合指标衡量的认知功能的纵向变化在总睡眠时间（p<0.001）、非快速眼动睡眠时间（p<0.001）和快速眼动睡眠时间（p<0.001）、睡眠效率（p<0.01）以及<1 hz和1-4.5 hz非快速眼动慢波活动（p<0.001）低值和高值时都有所下降。
在总睡眠时间、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠时间以及<1hz慢波活动的中间范围内，认知功能随着时间的推移而稳定，这表明某些水平的睡眠对维持认知功能很重要。提高睡眠效率而非睡眠时长才是预防认知功能下降最关键的因素。
信源：lucey bp, et al. sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic alzheimer's disease. brain. 2021 oct 20;144(9):2852–62. doi: 10.1093/brain/awab272.
4. nat commun：揭示nf1基因调节睡眠-觉醒周期机制
所有的生物都受制于一种内部生物节律，它控制着许多生理过程。特别是在人类中，这种内部时钟遵循24小时周期，甚至在没有外部触发因素（如光线或温度变化）的情况下也是如此。在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员利用遗传模式生物黑腹果蝇，发现nf1基因对于睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）的调节至关重要。该基因也参与了人类的一种常见遗传病---导致神经系统中肿瘤形成的神经纤维瘤病（neurofibromatosis）。这一发现可能有助于解释在患有这种疾病的患者身上观察到的某些症状，特别是他们的睡眠受到干扰。相研究结果发表在于2021年10月nature communications期刊上。
研究利用检测管子里的果蝇运动的红外传感器分析它们的睡眠-觉醒周期。在24小时内，果蝇在晚上睡觉约10小时，然后整个白天活动，除了约4至5小时的午睡。对那些睡眠-觉醒周期失调的大脑特定区域（因其特有的形状而被称为“蕈形体”）受到损害的果蝇，并分析了健康果蝇大脑中这个区域的基因表达。
研究发现一个称为nf1的基因的表达根据果蝇的睡眠-觉醒周期而波动。当果蝇醒着的时候，它的表达增加了，而在它们的睡眠期间，它的表达减少了。为了证实这个基因和昼夜节律之间的联系，这些作者观察了那些不管一天中的什么时候微弱地表达这个基因的果蝇。这些果蝇完全失调，而且有更多的睡眠周期。
nf1蛋白位于触发钙释放的调节级联的上游，而钙是激活大脑蕈形体中的神经元所必需的。nf1的表达导致大脑这一区域的神经元在白天比晚上更活跃，从而促进了白天的清醒。nf1的人类同源物是一个防止神经系统中肿瘤产生的基因。
信源：pedro machado almeida, et al. neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating camp–pka signaling. nature communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2.
5. nat commun：睡眠中受奖励生活经历会被优先巩固到记忆中
睡眠有助于重新激活并巩固新获得记忆，然而，我们的大脑如何选择值得注意的信息在睡眠中进行再加工，在很大程度上仍然是未知的。从进化的角度来讲，个人必须保留促进生存的相关信息，比如避免危险、寻找食物、获得赞美和金钱等；此前有研究表明，睡眠在人类记忆巩固过程中发挥着重要作用，比如，一些神经影像学研究表明，人类在编码清醒经历时大脑中被激活的区域后来可以在睡眠过程中被重新激活，尤其是在非快速眼动（nrem）睡眠过程中。一项来自瑞士日内瓦大学等机构的研究结果表明，睡眠中大脑更倾向于优先巩固具有高度动机相关性的记忆或生活经历，即那些与奖励相关的记忆。研究成果发表在2021年7月nature communications杂志上。
研究人员测试了奖励事件（相比非奖励事件而言）的神经表征是否在睡眠期间具有重新激活的优先权；他们对26名健康参与者进行了实验，参与者被要求玩两个游戏，第一个被称为“人脸游戏”（face game），其是专门为激活专门处理面部信息的大脑网络而设计的；第二个游戏被称为“迷宫游戏”（maze game），其是一个能激活参与空间导航的大脑区域的游戏。在人脸游戏中，参与者必须根据提供给他们的一系列线索来识别一张特定的脸，而在迷宫游戏中，其则被要求利用一些引导性箭头来找到迷宫的出口。
随后研究人员利用功能性mri和大脑解码技术进行研究后表明，参与者在清醒时所观察到的大脑活性的特定模式或许会在其慢波睡眠中自发地重新出现；有意思的是，这些模式是那些已经接受积极行为奖励有关的模式。重要的是，研究人员报告了此前与奖励任务相关的神经模式的重新激活，即在复杂游戏中获胜；此外，在睡眠期间，与任务相关的大脑区域的活动或与随后机体更好的后续记忆表现直接相关。研究提出了一种新的神经机制，该机制能在机体睡眠期间优先巩固有奖励的生活经历；除了能增强对机体睡眠及其功能的理解外，还为后期科学家们研究慢波睡眠期间记忆巩固的机制提供了新的线索和研究基础。
信源：sterpenich, v, et al. reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. nat commun 12, 4162 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24357-5.
6. sleep：轮班工作者的睡眠与其睡眠类型有关联
轮班工作是我们24/7（一天24小时，一星期7天）社会的一个重要组成部分，其会不可避免地导致人体习惯性睡眠时间的转移，从而引发机体内部昼夜节律系统与休息-活动周期和环境的不一致或不协调；目前研究人员并不清楚在轮班工作中个体间的中也节律组织差异是如何影响机体的睡眠时间和持续时间的。获得足够的睡眠对于轮班/夜班工人而言是一项真正的挑战，其会影响机体的整体健康，那么作为早起的鸟儿或夜猫子在机体获得良好的睡眠方面扮演着什么样的作用呢？一项来自麦吉尔大学等机构的研究发现，睡眠类型（chronotype）和轮班工人从不规则的时间表中可以获得的睡眠量之间或许存在一定关联。研究成果发表在2021年2月sleep杂志上。
有些人天生喜欢早睡，而其他人则更倾向于晚睡；这种偏好被称为睡眠类型，其是由机体中的昼夜节律系统（每个人机体独特的内部计时器）来调节。研究人员通过研究首次分析了早班、晚班和夜班工人的睡眠类型和其睡眠行为之间的关联；在将近一个月的时间里，这些工人都佩戴者类似手表的装置来测定其睡眠状态。
并非所有的轮班都是平等的，研究发现睡眠类型对于睡眠持续时间和午睡行为的影响取决于轮班的类型，平均而言，早起的人会在早班时能多睡1.1个小时，而夜猫子在晚班时则能多睡2个小时。虽然轮班工人会通过小睡来减少不规则睡眠时间表对其睡眠的影响，但这种行为在早起者上夜班时表现尤为明显；一般而言，与夜猫子相比，早起者在上完夜班后睡得更少，但他们在上夜班之前会有更多的小睡，因此他们每天总的睡眠时间是相似的。
研究发现或能帮助研究人员设计出新型策略来改善非典型时间表的工人的睡眠，而诸如此类策略则可以包括考虑睡眠类型原理的工作安排等。参与轮班工作的人群都会经历睡眠障碍和支离破碎睡眠时间风险的增加；由于睡眠对于机体的最佳表现、健康和幸福至关重要，希望能够设计出新型策略来让这些轮班工作者获得更好的睡眠。
信源：kervezee l, et al. the relationship between chronotype and sleep behavior during rotating shift work: a field study. sleep. 2021 apr 9;44(4):zsaa225. doi: 10.1093/sleep/zsaa225.
7. npj digital medicine：揭示睡眠影响情绪的机制
睡眠具有一个多维度的结构，睡眠的质量、持续时间、连续性、昼夜节奏、规律性等度量指标都是评价睡眠健康的参数。“晚上不睡，白天崩溃” 并非危言耸听，生活经验告诉我们，睡眠质量的好坏直接影响了第二天的精神状态和身体健康。一项来自美国密歇根大学学术医学中心新研究中通过对2100多名职业早期的医生一年内的睡眠和情绪的直接测量数据进行分析表明，不规律的睡眠与整体睡眠时间不足或经常熬夜一样，会增加个体长期抑郁的风险。相关研究结果发表在2021年2月的npj digital medicine期刊上。
研究表明即使只是考虑到第二天的情绪，那些每天清醒时间不一样的人也可能会发现自己的情绪很糟糕，就像那些前一天晚上睡得很晚或那天早上起得很早的人一样。该研究还采用瞬时评估的方法，要求受试者在智能手机应用程序上报告每天的情绪，以避免受回忆偏见影响对情绪评估造成的误差。研究人员设计了 9 项患者健康问卷（phq-9）对实习期医生的抑郁症进行调查，受试者在每季度都会接受一次抑郁症迹象测试，从而及时掌握他们的健康数据。
这项研究通过实习医生佩戴在手腕上的先进的可穿戴设备跟踪他们的睡眠和其他活动，并要求他们在智能手机应用上报告自己每天的情绪，以及每季度进行抑郁症状测试来收集数据。结果显示，那些所佩戴的设备显示有不规律睡眠时间的人，更有可能在标准化的抑郁症状问卷中得分更高，每天的情绪评级更低。那些经常熬夜或睡眠时间最少的人，抑郁症状也更严重，日常情绪也更低落。研究结果进一步证实了睡眠、日常情绪和长期抑郁风险之间的关系。
信源：fang, y., et al. day-to-day variability in sleep parameters and depression risk: a prospective cohort study of training physicians. npj digit med. 2021 feb 18;4(1):28. doi: 10.1038/s41746-021-00400-z.
8. sci adv：深度睡眠可有效清除大脑垃圾
“我们为什么需要睡眠”这一问题可能会有很多版本的答案。事实上，科学家近年来在这一问题的相关领域内也在持续不断地进行探索，试图得到一个最全面的答案。一项来自美国西北大学的新研究重申了睡个好觉的重要性。研究通过检查果蝇的大脑活动和行为，研究人员发现深度睡眠具有清除大脑中废物的古老的恢复能力。这种废物可能包括可能导致神经退行性疾病的有毒蛋白质。研究团队以果蝇为研究对象，通过研究果蝇深度睡眠期间的大脑活动与行为发现，深度睡眠具有一种恢复大脑能力，并且清除大脑中废物的作用。相关研究论文发表在2021年1月science advance杂志上。
研究表明，深度睡眠有利于废物清除，并有助于损伤的恢复。清除废物通常对保持大脑健康或预防神经再生性疾病很重要，尽管清醒和睡眠期间可能都会进行废物清除，但深度睡眠期间的废物清除活动会显著增强，这种被清除的废物包括可能导致许多神经退行性疾病的有毒蛋白质。
这项研究使我们更加了解为什么所有生物都需要睡眠的奥秘。所有动物，尤其是野外的动物，入睡时都极度脆弱。但是越来越多的研究表明，睡眠的好处（包括重要的废物清除）远远超过了这种增加的脆弱性。深睡眠在果蝇的废物清除中起作用，这表明废物清除是睡眠的进化保守的核心功能，废物清除可能是苍蝇和人类共同祖先的睡眠功能。
信源：van alphen b, et al. a deep sleep stage in drosophila with a functional role in waste clearance. sci adv. 2021 jan 20;7(4):eabc2999. doi: 10.1126/sciadv.abc2999.
9. 晚上10点到11点睡觉对心脏最健康
我们都知道人体有一个24小时的随昼夜节律变化的生物钟，生物钟调控着我们的身心健康。有研究表明，睡眠不足会扰乱生物钟，对心血管健康产生不利影响。而睡得太早或睡得太晚，同样会扰乱生物钟，但这是否会影响心血管健康，目前还并不清楚。一项来自英国huma医疗公司的研究人员通过大规模研究表明，晚上10点到11点睡觉与更低的心脏病风险有关。研究成果发表在2021年11月esc旗下期刊 european heart journal-digital health 上。
该研究包括2006年至2010年期间招募的88026名参与者，他们年龄在43岁至79岁之间，平均年龄为61岁，女性占58%。研究团队通过让参与者佩戴腕戴式加速度计收集他们7天内入睡和醒来的时间，并对参与者进行了生活方式、健康状况、身体评估等调查。然后他们接受了心脑血管疾病的诊断。
在之后平均为5.7年的随访期间，有3172名参与者（3.6%）患上了心血管疾病。其中，睡眠时间在午夜或更晚的参与者的心血管疾病发病率最高，而在晚上10点至11点入睡的人心血管疾病发病率最低。进一步性别分析显示，女性的入睡时间与心血管风险增加的相关性更强。
研究显示与晚上10点至11点入睡相比，在晚上12点或之后入睡的人患心血管疾病的风险高出25%，在晚上11点到12点之间入睡的风险高出12%，而在晚上10点之前入睡的人患心血管疾病的风险高出24%。这项研究表明，人们最佳入睡时间点是相对固定的，如果产生偏差可能对健康有害，危害性最大的是在午夜12点之后入睡，这可能是因为睡得太晚，要么第二天起得太晚，减少了看到晨光的可能性，要么第二天正常起床，导致睡眠时间不够，这都会影响到生物钟。虽然这些研究结果没有显示出因果关系，但仍然能看出入睡时间点是一个潜在的独立心血管风险因素。
信源：shahram nikbakhtian, et al. accelerometer-derived sleep onset timing and cardiovascular disease incidence: a uk biobank cohort study, european heart journal - digital health, 2021;, ztab088, https://doi.org/10.1093/ehjdh/ztab088.
10. mol cell：揭示感知需要睡眠的分子启动机制
睡眠对所有动物来说都是必不可少的，当我们疲惫不堪的时候，只要好好睡一觉，我们就能元气满满地开始新的一天啦。那么，我们究竟是如何知道自己需要睡觉的，晚上睡眠帮助机体修复的机制是什么？这些仍然是未解之谜。一项来自以色列巴伊兰大学生命科学学院和多学科脑研究中心的研究发现斑马鱼的睡眠机制，并在小鼠上得到了证据支持，发现 dna 损伤是睡眠的稳态驱动因素，而 parp1 通路可以感知这种细胞压力并促进睡眠和修复活动。研究成果发表在2021年11月 molecular cell 杂志上。
在一系列实验中，研究者试图确定 dna 损伤的累积是否可能是触发睡眠状态的驱动因素。研究表明随着 dna 损伤的增加，对睡眠的需求也增加了。在某个时刻，dna 损伤的积累达到了最大阈值，并且睡眠（稳态）压力增加到一定程度，以至于触发了睡眠冲动，鱼进入了睡眠状态。随后的睡眠促进了 dna 修复过程，从而减少了 dna 损伤。
在证实累积的 dna 损伤是驱动睡眠过程的因素后，研究人员进一步确定了减少斑马鱼睡眠压力和 dna 损伤的最短时间。与人类一样，斑马鱼对光线中断很敏感，因此研究人员逐渐减少夜间的黑暗时间。在检测 dna 损伤和睡眠后，确定每晚 6 个小时的睡眠足以减少 dna 损伤。令人震惊的是，在夜间睡眠不足 6 个小时的时候，dna 损伤并未充分减少，斑马鱼在白天也会继续睡眠。
parp1 蛋白是 dna 损伤修复系统的一部分，是最早做出快速反应的蛋白之一。parp1 标记细胞中的 dna 损伤位点，并招募所有相关系统清除 dna 损伤。根据 dna 损伤，清醒时 parp1 在 dna 断裂位点的聚集增加，在睡眠时减少。通过遗传和药理学操作，parp1 的过表达和敲低表明，增加 parp1 不仅可以促进睡眠，还可以增加睡眠依赖性修复。相反，parp1 的抑制阻断了 dna 损伤修复的信号。有趣的是，鱼没有完全意识到自己累了，并没有睡觉，也没有进行 dna 损伤修复。
在这项研究中，揭示了 dna 损伤是睡眠的稳态驱动因素，而 parp1 通路可以感知这种细胞压力，提醒我们可以睡觉了，并在睡眠中进行 dna 修复。在醒着的时候，神经元中 dna 损伤的积累会增加疲劳。这些最新发现在单细胞水平上详细描述了睡眠的「发生链」，这种机制还可以用于解释睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病（如pd和ad）之间的联系。虽然目前研究仍停留在斑马鱼和小鼠模型阶段，未来的研究将有助于将这种睡眠功能从低等无脊椎动物，最终应用到人类身上。
信源：zada d,et al. parp1 promotes sleep, which enhances dna repair in neurons. mol cell. 2021 nov 12:s1097-2765(21)00933-3. doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.026.
转自：神经科学论坛
